第一章绪论
【案例1-1】
某医院一临床科室，于周五下午开展学术活动，本次活动邀请了一位临床流行病学专家和一位统计学专家，两位教授分别作了题为“流行病学在临床研究中的作用和地位”、“临床研究中常用统计学分析方法及其注意事项”的报告，就临床研究有关问题进行了讲授。听完报告后，参会的临床医务工作者与报告人一同围绕报告内容及临床研究问题进行了讨论。现将本次讨论提出的三个问题和相应的分析内容列出，仅供参考。
【案例问题】
1.针对临床问题，如何提出原始创新性想法？
2.做好规范的临床研究应遵循什么思路？
3.回答一个临床问题，样本含量需要多少？
【案例1-1分析】
1.临床科研原创的想法往往是来自自己的想法而不是别人想到的，临床科研需要原创。医生每天临床实践遇到的临床问题许许多多，如何把临床问题上升为临床科研问题是一个重要的问题，其关键在于想法；而另一个更重要的问题是需要寻找方法加以解决。原创需要一个科研假设，这个假设可以来自自己在临床上的流行病学观察，也可以来自于根据文献富有逻辑思维的推理。但是基础理论知识的掌握及在此基础上富有的灵感是极其重要的。
2.规范的临床研究，首先要有一个科学研究假设，然后需要对整个临床研究课题进行设计，要形成具体研究的实施方案，包括研究目的、研究对象、研究方法、具体指标的测量、研究现场、样本含量、选用具体正确的统计分析方法对研究结果进行评价，进一步对临床应用性进行评价，以获得昀佳的临床应用证据。
3.解决一个具体的临床问题，研究时对样本含量的要求是必须考虑的。但不同临床问题的研究需要的样本含量是不固定的，需要根据研究问题的性质和特性（如组数）及决定样本含量的因素来确定。需要多少样本往往是需要计算得出的，有关书籍或软件已经提供了不同研究性质需要样本含量的计算公式或算法，可查阅有关统计学教科书。
在医学的起源中，临床医学是昀早发展起来的。在临床医学中，医生在对病人进行诊断、治疗、临床观察及预后判定等过程中，均会遇到许多问题，有些问题可以提炼为医学科学问题，需要解决。临床流行病学是人类在与疾病不断斗争中，为开展临床科学研究应运而生的一门流行病学与临床医学交叉融合的新兴学科。
第一节流行病学的问世与发展
一、流行病学发展过程
流行病学是人类昀初与传染病作斗争应运而生的，它是从观察疾病的现象出发，寻找可能的病因线索，有针对性地开展干预性实验，以降低危险因素的暴露，降低疾病的发病率或预防疾病的发生。在医学历史长河中，许多流行病学先驱者，尤其是那些具有敏锐洞察力和科学奉献精神的临床医生，做了大量的工作，正是他们的杰出贡献推动了流行病学学科的形成和发展。梳理流行病学的发展过程和重要事件，可以帮助我们了解流行病学这门学科的特点，以及其历史作用和地位。
纵观流行病学的发展过程，学术界将其分为学科形成前期、学科形成期及学科发展期三个阶段。
学科形成前期是指人类自文明史以来至18世纪的一个漫长历史时期。这一时期，流行病学学科尚未形成，但与其密切相关的概念、观察现象的方法及采取措施的方式已构成流行病学的“雏形”。
学科形成期是指18世纪末至20世纪初，大约200年的时间。此时，恰逢工业革命的开始，资本主义社会出现并迅速发展。人们聚集于城市发展，促进了传染病流行甚至是大流行的可能，传染病的肆虐催生了流行病学学科的诞生和发展。
知识点1-1
1.流行病学发展过程分为几个阶段。
2.流行病学发展过程划分几个阶段的依据。
3.流行病学发展各个时期出现的重要事件。
学科发展期是指大约从第二次世界大战后的20世纪40～50年代起至今，也可以称之为现代流行病学时期。这个时期发展有明显的几个特点：①流行病学的研究疾病范围扩大了，从研究传染病扩大到所有疾病及健康问题；②研究方法不断发展，由传统的调查分析发展到定性与定量相结合、微观与宏观相结合；③从观察“疾病流行”发展到观察“疾病分布”、从静态研究到动态研究、从关注传染病的“三个环节两个因素”到研究全部疾病（或健康）的社会心理行为因素；④流行病学的分支学科风起云涌、不断扩大，如基因组流行病学、表观遗传流行病学、大数据流行病学等，应用范围越来越广。
二、流行病学学科发展中的一些重要事件
（一）学科形成前期的一些重要事件
在漫长的学科形成前期，人类对疾病的认识逐步深入，其中出现的重要事件有：①古希腊著名的医师希波克拉底一生著书立说，涉及领域广泛。他的著名著作《空气、水与地点》是世界上可追溯昀早系统描述自然环境与疾病关系的书籍。而流行病学中重要的术语“流行（epidemic）”一词，也于他的著作中出现。在中国，关于疾病流行的一些术语如“疫”、“时疫”、“疫疠”也出现在同时代。②15世纪中叶，昀早的检疫（quarantine）出现在意大利威尼斯，那里制定了原始的海港检疫法规，要求外来船只必须港外停留检疫40天。在我国隋唐时期，开展了传染病隔离的早期实践，针对麻风病人，开设了“疠人坊”以阻断该病的传播。③1662年，英国学者 John Graunt绘制了人类第一张寿命表，他利用英国伦敦一个教区的死亡数据，用生存概率和死亡概率来概括死亡经历，进行了死亡分布和规律的研究。在研究死亡规律和死亡数据质量的同时，他提出设立比较组的思想，将统计学引入流行病学研究领域是 John Graunt的重要贡献。
（二）学科形成期的一些重要事件
此时期人类面临的主要是传染病的威胁，当然也有非传染病的影响。此时期出现的一些重要事件有：①1747年，一位英国海军外科医生 James Lind开展了流行病学临床试验，将12名患病海员分为6组，进行对比干预试验，证明了坏血病是缺乏新鲜水果和蔬菜引起的。②1796年，一位英国医生 Edward Jenner发明了牛痘，人群普及接种牛痘预防天花，使得天花得到了有效控制直至被消灭。③18世纪，现代流行病学先驱人物之一 Pierre Charles Alexandre Louis通过对比观察，研究放血疗法对炎症性疾病的疗效；其与英国统计总监 William Farr在英国第一次开展了人口和死亡的常规资料收集，对这些数据进行分析时提出了许多重要的概念如人年、标化死亡率、患病率=发病率×病程、剂量-反应关系等。1850年，流行病学学会“英国伦敦流行病学学会”成立（Origin of London Epidemiological Society），肯定了Louis将统计学应用于流行病学中的历史贡献，该学会的成立标志着流行病学学科的形成。④英国内科医生 John Snow针对伦敦宽街霍乱的暴发，首次使用病例分布标点地图，对不同供水区居民霍乱的死亡率、伦敦宽街的霍乱流行全貌进行调查，而后提出霍乱是经水传播的科学论断，并通过干预有效控制了此次流行。该研究成为现场调查、分析和控制疾病流行的经典案例，影响了一代又一代的流行病学工作者。
（三）学科发展期的一些重要事件
这一时期出现的重要事件很多，分为三个阶段。
1.第一阶段为20世纪40～50年代。该阶段慢性非传染性疾病的研究方法进展较快。代表性的研究或事件有：①英国的 Richard Doll和 Austin Bradford Hill进行了关于吸烟与肺癌关系的系统研究，肯定了吸烟为肺癌的危险因素，其另辟蹊径，拓宽了生活方式与疾病关系的研究领域，通过队列研究创造性开启了慢性病病因学研究的新视野，为其他慢性病病因研究树立了模板。②美国Framingham心脏研究（Framingham Heart Study，FHS），始于1948年美国 Framingham小镇，至今研究仍在进行。在长达半个多世纪里，研究涉及受试者及此后第三代后代。 Framingham心脏研究在人类与心血管疾病的斗争中做出了杰出贡献，它改变了心脏病防治的轨迹，且已成为一个医学符号，提醒人们远离危险因素，重视健康理念，它让我们对心血管疾病有了全新认识，堪称医学研究的典范。更可贵的是研究者们秉承始终如一追求真理的精神，与时俱进、上下求索，不断发现问题，拓展研究领域。而且，全世界依据 FHS发表的文章超过1800余篇，其贡献远超出心血管领域，对各个领域都产生了巨大影响。③1951年，Jerome Cornfield提出了衡量暴露因素与疾病关联强度的指标相对危险度、比值比等，大大推动了病因学的研究，该指标不仅应用于医学，还应用于社会科学研究的许多领域。④1954年，Jonas Edward Salk在美国、加拿大和芬兰组织开展了脊髓灰质炎疫苗现场试验，涉及150余万1～3年级儿童，肯定了该疫苗的保护效果，也为进一步实现消灭脊髓灰质炎目标奠定了基础。⑤1959年，Nathan Mantel和 William Haenszel创造性提出了分层分析方法，此方法成为控制混杂因素的重要分析方法之一，至今成为文献引用率极高且颇具影响的重要流行病学研究方法。
2.第二阶段为20世纪60～80年代。此时期流行病学研究方法发展更为成熟和完善。该时期出现的代表性事件有：①1979年，Sackett提出了分析性研究可能出现35种偏倚。②1985年，Miettinen提出了偏倚的三大分类，即选择性偏倚、信息偏倚及混杂偏倚，并对三大偏倚详细加以阐述。 ③Logistics回归模型的创建和使用成为当时流行的分析方法，由于该模型能给出暴露因素与疾病关联的相对危险度（或比值比），致使该方法一直被使用至今，并成为主流的流行病学数据分析方法。
④国外出版了一些重要的流行病学教科书或专著，如MacMahon（1970年）的 Epidemiology-Principles and Methods、Lilienfeld（1976年）的Foundations of Epidemiology、Rothman（1986年）的 Modern Epidemiology、Last（1983年）的A Dictionary of Epidemiology、Schlesselman（1982年）的 Case-Control Studies，以及 Breslow & Day（1983年）的 Statistical Methods in Cancer Research等。这些著作成为至今学习和研究流行病学的经典书籍，对于初学者来说如获至宝。
3.第三阶段为20世纪90年代至今。此时期流行病学应用领域不断扩大，分支学科不但成熟与完善，而且新概念新技术不断推出，流行病学与其他学科交叉融合特别活跃。有代表性的事件如：①分子流行病学的问世，《分子流行病学——原理和实践》是由 Schulte于1993年出版的。随着基因组学及蛋白组学的发展，基因组流行病学及蛋白组学流行病学应运而生。②基于健康生态学模型的理论提出了生态流行病学的概念，强调从遗传背景（分子水平）、个体行为生活方式因素、社会因素及政治、经济、全球化等因素，纵观人的一生经历的全部暴露来研究疾病与健康的相关关系。随着信息学的发展及大数据的到来，如何针对大数据进行挖掘并用于人群的健康保健迫在眉睫，与时俱进的循证医学及循证保健成为21世纪医学的革命，为临床流行病学的发展提供了新的机遇。
第二节临床流行病学的问世与发展
一、临床流行病学的问世和发展简介
20世纪30年代，自美国耶鲁大学教授 John R Paul提出了临床流行病学概念以来，历经40多年，直到20世纪70年代后期80年代初期，通过David L. Sackett、Alvan R. 学者。Feinstein和 Robert H. Flecher等教授的不懈努力和奋斗，在临床医学研究中，创造性将流行病学及卫生统计学原理和
方法与临床医学有机地结合起来，从理论和实践上不断发展和完善临床流行病学，深化了对疾病的发生、发展和预后转归整体规律的认识，提高了对疾病的筛检、诊断和治疗水平，创建了现代临床流行病学。
知识点1-2
1.*早提出临床流行病学概念的学者
2.创建临床流
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