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临床医学专业学生,基础、预防、检验、药学、护理、生物医学工程、中医、口腔、麻醉、儿科、影像、生物药学、法医、信息管理与信息系统、公共事业管理等相关专业学生。

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精彩书摘

第一章　绪论 　　本章重点： 　　生理学的定义及研究任务；机体的内环境和稳态概念与生理意义；反馈及前馈原理；光遗传和化学遗传学技术；基因编辑技术原理及其应用。 　　本章介绍生理学主要研究内容和现代研究新方法，生理学与医学科学的内在联系，分类描述细胞活动的生理学共性，系统介绍机体内环境、稳态及控制系统，并列举生理学发展过程的里程碑事件及近代杰出中国生理学家在生理学领域的成就和重要贡献，建立学生对生理学的总体认识，理解人体作为一个有机整体维持内环境稳态，协同整合全身多系统功能的生理学方式和原理。 　　第一节　生理学和现代生理学研究方法 　　一、生理学 　　生理学（physiology）是研究生物机体正常生命活动规律的学科。它的主要研究任务是揭示生物机体的功能活动规律，阐明生命发生的现象、条件、原理以及各种环境因素对生命活动的影响。它的研究范围非常广泛，从微观的角度来说，包括对单个分子的研究，如研究蛋白质的结构和生物电特性以及如何让它行使特异功能；从宏观的角度来说，它涉及的是一系列具有复杂功能的细胞、组织、器官，系统和机体相互联系、功能整合、协调配合，共同维持内环境的稳定，保证整个机体的生命活动正常进行。生理学最关注的是功能和整合，即使生理学家研究的是组织器官的一部分，甚至是单个分子，其最终目的是将获得的信息应用于理解整个身体的功能。 　　二、生理学与医学科学 　　生理学与医学科学密切联系。有些疾病状态可以被看作是生理学上的“错误”。理解生理学对医学的研究和实践至关重要。事实上，许多生理学家都积极参与疾病生理基础的研究。生理学在医学中的应用包括从整体水平、系统与器官水平、细胞与分子水平了解身体各部分的正常结构、关系及其运行机制。医学中关于疾病的理论研究是以人体生理学理论为基础。一些基本生理活动，如体温、心率、呼吸、血压等，都是临床上必不可少的检测体征，都需要生理学提供正常的参考值范围。所以在临床上，疾病诊断、治疗、预防等各个方面都离不开生理学层面的正常对照，只有对生理学的一般原理有透彻的了解，才能正确地诊断和治疗疾病，推动生理学的研究与发展，丰富生理学理论。 　　药理学是研究药物与机体间相互作用规律及药物作用机制的一门学科，旨在阐明药物对机体的作用和作用原理，药物在体内吸收、分布、生物转化和排泄等过程，以及药物效应和血药浓度随时间消长的规律，与生理学关系密切。例如“药物的跨膜转运”属于生理学中的“物质跨膜转运功能”研究范畴，生理学研究范畴的神经- 体液调节是药物治疗各种疾病的生理学基础，再如生理学中探讨心肌细胞的电生理特性引申出心律失常形成原理，是药理学中筛选对抗心律失常药物及其作用机制的基础。只有更好地了解这些生理功能，才能更好地了解药物在进入人体后所起的作用。 　　病理学着重用自然科学的方法研究疾病的各个阶段中细胞、组织、器官形态结构变异、发生发展机制、病变性质及转归。生理学从分子到整体水平，描述机体如何正常工作，侧重于正常组织器官的结构、功能以及原理的分析和研究。因此，病理学建立在生理学基础上，是研究疾病中生理学的基本规则如何失常，如何导致机体的细胞、组织和器官出现形态、结构以及功能紊乱的学科。 　　生理学与医学的发展相辅相成。随着人均寿命延长，健康问题日益被重视，这将更加推动人们对疾病的发生、发展、转归的研究，也就促使生理学和医学的联系更加密切。整合医学理念的进步，推动生理学朝不同的分支发展，促进生理学与各学科之间相互交流、密切合作。将最先进的研究发现、研究证据与临床经验结合，不断完善新的医学知识体系，可以帮助人们更清晰地了解人类健康和疾病，为今后疾病的预防和治疗提供新的理念、新的方向，也为科学研究和公共卫生健康事业发展提供新的机遇（图1-1）。 　　三、现代生理学研究技术与方法 　　生理学是一门实验性很强的实验科学。早期，生理学主要利用动物实验进行器官、系统水平的研究。近年来由于自然科学的发展以及新技术的应用，生理学研究向细胞、分子水平及整体水平不断深入，不仅能够进一步阐明疾病发生的机制，更能为临床医学提供理论依据。 　　根据实验对象不同，可将生理学实验分为人体实验和动物实验。由于在人体上进行实验是有限的，因此生理学实验多以动物实验为主。常用的动物实验又分为急性实验和慢性实验两大类。近年来，各种基础科学的飞速发展及新技术的应用，如光遗传学、基因编辑、电生理等为现代生理学研究提供了更多的方法，促进了生理学的进一步发展。 　　（一）光控遗传修饰技术和化学遗传学技术 　　2006年，KarlDeisseroth首次提出光控遗传修饰技术（optogenetics），又称光遗传学技术。该技术整合了光学、软件控制、基因操作、电生理等多学科技术，被广泛应用在神经科学研究领域，主要原理是首先采用基因操作技术将光感基因（如ChR2，NpHR，Arch 等）表达在神经系统特定类型的细胞中，并运用不同波长的光刺激，通过与记录神经元活性的工具或技术联合来进行输出信号的记录，实现对特定细胞类群或特定神经元功能活动的调控（图1-2）。化学遗传学（chemogenetics）技术是通过遗传学手段对G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor,GPCR）或蛋白激酶等进行改造，使其能被特异性的小分子化学药物结合而对内源配体不敏感。当小分子化学药物与改造后的GPCR或蛋白激酶等结合后会激活其下游信号通路，进而导致神经元细胞兴奋或抑制。因此，化学遗传学技术主要利用化学小分子工具实现对目的细胞兴奋或抑制的调控。 　　图1-2　光遗传学技术原理 这些新技术具有独特的高时空分辨率和细胞类型特异性两大特点，能对神经元进行非侵入式的精准定位刺激。此外，由于能够在毫秒时间尺度上精确控制宽度和频率，它们也可以用于研究体内潜在的神经元编码行为。 　　目前上述技术仍存在许多尚未解决的问题，限制了其进一步发展，如光遗传学探针的灵敏度、时间分辨率及长期稳定性等可能对结果产生干扰；病毒是光遗传学及化学遗传学的重要表达工具， 　　图1-1　生理学与医学、药理学、病理学联系 然而在病毒载体毒性、特异性及其表达的稳定性等方面均存在不小挑战；基因表达对神经回路的干扰；光刺激和读取时硬件上的限制，如光学方法较难触及大脑深处，导致进行此类实验尤为困难。因此，上述技术的应用仍需要不断地革新，包括寻找或改造得到更加有效的光敏蛋白、低毒稳定的病毒载体、更加有效的光源、更加精确的计算机解读软件程序、分辨率更高的荧光显微镜等。总而言之，光遗传学及化学遗传学技术为生理学研究提供了微创且精准的研究方法，但是仍需要坚实的科学基础和不断的技术革新。 　　（二）电生理学技术 　　电生理学技术（electrophysiology technology）是指以多种形式的能量（电、声等）刺激生物体，测量、记录和分析生物体发生的电现象（生物电）和生物体电特性的技术，包括生物电测量技术和生物体电特性测量技术（图1-3）。生物电测量技术用电极将微弱的生物电引出，经生物电放大器将它放大，再经示波器等显示其波形并记录，以便观察、分析和保存。生物体电特性测量技术常用于对生物体的电阻、电容和电感等参数的测量。 　　图1-3　电生理学技术原理 　　1776年，John Walsh 成功以光闪的形式展示了电器官的放电现象，标志着电生理学这门学科的创立。18世纪末，Volta和Galvani从不同角度证实了电现象不仅成为电器官功能的基础，还成为神经和肌肉活动的基础。1952 年，Hodgkin 和Huxley 证明了电兴奋现象和动作电位的产生是缘于特定的离子电导变化。1976 年，Neher 和Sakmanna 发明的膜片钳技术使人们能够在分离的细胞膜片上测量到单通道电流。膜片钳技术是在电压钳基础上发展起来的一种新技术，可在很小膜面积上进行电压钳制，即可将细胞膜上一个通道的电位固定在一定水平，观察流过通道的离子电流。这项技术为从细胞和分子水平了解生物膜离子单通道的“开启”和“关闭”门控动力学及各种不同离子通道的通透性和选择性等提供了直接手段。膜片钳技术自发展完善以来，对细胞膜电生理研究起到了巨大的推进作用。神经电生理技术作为临床神经系统检查的延伸，依据解剖原理及电生理特性通过一系列无创或微创的方法对颈脊髓及颈神经根的功能状态进行直接评估和分析，是目前诊断神经肌肉疾病的三大技术之一。电生理学技术已成为人们探索脑内信息传递、兴奋、抑制整合，揭示脑奥秘的基本研究手段。 　　（三）基因编辑技术 　　基因编辑（gene editing）技术是一种新兴的、比较精确地对生物体基因组特定目标基因进行修饰的基因组工程。通过在基因组中特定位置产生位点特异性双链断裂（double strand break，DSB），诱导生物体通过非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）或同源重组（homologousrecombination，HR）来修复DSB，这个过程就是基因编辑。基因编辑技术包括两个关键部分：特异靶向DNA 序列的“可编程”核酸酶技术和运送基因编辑元件到细胞内的遗传转化技术，还有少数基因编辑需要基因编辑细胞再生的组织培养技术。其中，可编程核酸酶是基因编辑技术的核心。依据可编程核酸酶的不同，目前主流的基因编辑技术主要有四种：归巢核酸酶技术（meganuclease）、锌指核酸酶技术（zinc finger nuclease，ZFN）、转录激活样效应因子核酸酶技术（transcription activator-like effector nuclease，TALEN）和最新的CRISPR/Cas9 技术。这四种技术均可通过引入位点特异核酸酶，实现特异性改变目标基因序列以获得期望的生物性状。CRISPR/Cas9 技术自2012 年底问世以来，在基因编辑领域显示出相对其他基因操作更加明显的优势。CRISPR/Cas9 系统通过使用一段具有序列特异性的指导RNA（single guide RNA，sgRNA）引导核酸内切酶Cas9 到目标靶点，引起DNA 双链断裂，从而激活细胞自身的两种修复机制：非同源末端连接或同源重组对目的基因进行修复，从而对其进行定点编辑。实现该技术仅需设计特异性引导RNA，制备相应的sgRNA 和Cas9 表达载体，或体外合成sgRNA 和Cas9 蛋白等，将其递送进动物细胞或植物的细胞、原生质体、愈伤组织中，即可快速实现基因的定点修饰，如敲除或敲入（图1-4）。 　　图1-4　CRISPR/Cas9 系统分子机制 　　CRISPR/Cas9 系统由sgRNA 和Cas9 组成。Cas9 蛋白包含两个核酸酶结构域：切割非互补DNA 链的RuvC 结构域和切割互补DNA链的HNH 结构域。Cas9–sgRNA 复合物解开双链DNA，并且sgRNA 中的互补序列与一条DNA 链退火。结合后，核酸内切酶结构域在原间隔物相邻基序（PAM）序列上游三个碱基处切割两条DNA 链。双链断裂的DNA 通过HR 途径或NHEJ 途径进行修复。HR修复允许在目标位点进行精确的基因组编辑，而NHEJ 引入了短插入、缺失或插入缺失 　　基因编辑在癌症治疗、抗病毒感染和遗传性疾病等方面均有应用，并且使用CRISPR/Cas9 系统进行功能基因组筛选，可以探索多种细胞功能的分子机制。CRISPR/Cas9 系统的深入开发正在现代科学中创造出显著有益的结果。它允许简单高效地进行转录调控、基因组修饰或表观遗传编辑。然而，目前仍存在许多与CRISPR/Cas9 系统相关的争议，包括脱靶效应、Cas9 核酸酶的免疫原性和CRISPR 组分的致癌作用。这些均需要详尽的分析和科学解释。 　　（四）行为生理学研究方法 　　行为生理学研究方法是神经生理学中重要的研究方法之一。由于神经系统的复杂性，我们需要从分子水平、细胞水平、神经网络水平以及行为学水平等不同的层次对其进行全面的研究，才能得到正确的结论。动物生活的环境随时随地都在发生变化。动物首先必须感知内外环境的变化，才能通过行为的调整来适应环境。因此，动物的行为是动物与环境相互作用，维持内环境稳态的复杂过程。所以，要深入地研究行为必须了解动物行为的生理学基础。其中，神经系统和内分泌系统与行为的关系最为密切。动物的正常行为包括视觉、运动、听觉、各种反射以及情绪等的观察，也是行为生理学实验的重要组成部分（图1-5）。 　　行为生理学研究方法包括基本行为学测试和与学习记忆有关的行为学实验。基本行为学测是 　　图1-5　视频行为研究模式 为了观察动物的神经系统是否正常，包括运动功能和运动控制、惊吓反射、明/ 暗偏好实验、悬尾实验等。学习记忆有关的实验包括迷宫实验、穿梭箱实验、避暗法实验等。行为学实验为了尽量避免人为干扰，需要在隔音、无自然光照的环境下进行，同时尽量采用摄像机来监控实验动物，通过视频行为来观察动物生理的一些变化。 　　第二节机体的内环境、稳态调节及控制系统 　　一、内环境 　　机体含有大量的水分。这些水和溶解在水中的各种物质的总和称为体液。体液存在于细胞内和细胞周围，约占机体体重的60%。体液除含有大量的水以外，还含有许多离子和化合物，包括细胞内液（intracellular fluid）和细胞外液（extracellular fluid）。细胞内液约占2/3，细胞外液约占1/3。生物体细胞直接生存、活动于细胞外液中，而不与外环境发生直接接触。我们把细胞直接接触的细胞外液称为内环境（internal environment），以区别于外环境（external environment）。细胞新陈代谢所需的氧气和各种营养物质来自内环境，而细胞代谢产生的二氧化碳和代谢终末产物直接排放到内环境中，再通过内环境与外环境沟通。内环境包括血浆、组织液、淋巴液和脑脊液等，其中约1/4为血浆。血浆既是内环境中最活跃的部分，也是血液的组成成分，在心血管系统中川流不息，并与组织液和淋巴液之间发生物质交换，从而构成全身的体液联系。细胞外液约3/4 为组织液。组织液分布在全身的各种组织间隙中，是血液与细胞进行物质交换的场所（图1-6）。需要注意的是，呼吸道、消化道、汗腺、泪腺、尿道、膀胱内的液体都与外界环境相通，不属于内环境的范畴。 　　图1-6　机体内环境组成 　　箭头代表物质交换的方向 　　二、稳态 　　内环境的稳态（homeostasis）是指正常生理情况下，机体各个器官、系统的协调活动，使机体内环境的各种成分和理化性质相对稳定，只在很小的范围内发生波动。稳态不是固定不变的静止状态，而是动态平衡状态。内环境的稳态是机体进行正常生命活动的必要条件。当内环境的稳态遭到破坏时，细胞新陈代谢紊乱，从而导致疾病。 　　稳态是由内环境稳态拓展而来的重要概念，它不仅包含内环境理化性质相对恒定，而且扩展到机体的各级水平，例如某一生物化学反应，某一细胞、器官、系统的活动，乃至整个机体通过调节机制所维持的动态平衡状态都称为稳态或自稳态。 　　由于细胞与内环境之间、内环境与外环境之间不断进行着物质交换，因此细胞的代谢活动和外环境的不断变化，必然会影响内环境的理化性质，如 pH、渗透压、体温等。但机体通过调节活动能够维持内环境相对稳定。以24 小时血糖变化为例：饱餐后短时间内血糖浓度显著增加，而血糖浓度增加会启动机体补偿性机制使其恢复到餐前的浓度。由此可见，稳态并不意味着一个确定的生理功能或变量在一定时间范围内严格恒定，而是在一个可预测且狭窄的范围内波动。机体可以启动各种各样的控制系统来调节内环境的稳定，如上述24 小时血糖的稳态调节主要由内分泌系统负责。 　　机体对一个变量是稳态的，但对另一个变量可能是非稳态的。如血液中Na+ 稳态存在的人可能会因为肺部疾病导致血液中二氧化碳水平异常升高。通常，当一个变量急剧失衡时，身体中的其他变量也可能受到影响而失去稳态。事实上，某些类型的疾病可以被定义为体内一个或多个系统中体内稳态的丧失。因此，体内稳态维持属生理学范畴，稳态失衡属病理学范畴。 　　三、生理功能的调节方式 　　机体内、外环境发生变化时，神经系统、内分泌系统及分布于全身的体液系统、细胞等产生一系列活动，这些活动既可单独存在，独立完成；也可相互配合、协同完成，共同实现机体内环境的相对稳定，维持机体稳态，这种过程称为生理功能的调节（regulation），主要调节方式包括神经调节（neural regulation）、体液调节（humoral regulation）和自身调节（autoregulation）。 　　（一）神经调节 　　神经调节是指在神经系统的直接参与下所实现的生理功能调节过程，是机体最重要的调节方式。机体通过神经系统对各种刺激产生规律性应答的过程叫作反射（reflex）。反射是神经调节的基本过程。 　　反射的结构基础为反射弧，包括五个基本环节：感受器、传入通路（神经）、整合中心（中枢）、传出通路（神经）和效应器（图1-7）。在神经调节中，感受器是连接神经并感受刺激的器官。效应器是产生反应的器官；整合中心即神经中枢，在脑和脊髓中；传入和传出神经是分别将中枢与感受器或中枢与效应器联系起来的通路。例如当血液中氧分压下降时，颈动脉等化学感受器发生兴奋，通过传入神经将信息传至呼吸中枢导致中枢兴奋，再通过传出神经使呼吸肌运动加强，吸入更多的氧使血液中氧分压回升，维持内环境的稳态。反射弧为连接刺激和反应的事件序列，如果效应器产生的反应会导致触发事件序列刺激的大小降低，那么反射就会导致负反馈（参见本章人体自动控制系统）。 　　神经反射是一个接受信息→传导信息→处理信息→传导信息→产生反应的连续过程，是许多器官协同作用的结果，分为非条件反射和条件反射。前者为通过遗传而获得的先天性反射，其反射中枢基本位于大脑皮层以下较低部位，反射弧相对固定；而后者为人或高等动物通过学习获得的后天反射，是在非条件反射的基础上，大脑皮层调控的更高级的神经活动。形成条件反射的基本条件是非条件刺激与无关刺激在时间上的结合，这个过程称为强化。任何无关刺激与非条件刺激多次结合后，当无关刺 　　图1-7　反射弧基本结构

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目录 第一章　绪论　1 第一节　生理学和现代生理学研究方法　1 第二节　机体的内环境、稳态调节及控制系统　5 第三节　生理学标志性历史事件与中国近代杰出生理学家　10 第四节　生理学展望　12 第二章　细胞的基本功能　14 第一节　细胞膜的物质转运功能　15 第二节　细胞的信号转导　20 第三节　细胞的电活动　24 第四节　骨骼肌细胞的兴奋和收缩　38 第三章　血液　47 第一节　血液的组成和理化特性　47 第二节　血细胞生理　50 第三节　生理性止血与纤维蛋白的溶解　64 第四章　循环系统　　72 第一节　心脏生理　72 第二节　血管生理　91 第三节　心血管活动的调节　109 第四节　器官循环　119 第五章　呼吸生理　127 第一节　肺通气过程　128 第二节　肺换气和组织换气　140 第三节　呼吸运动的调节　152 第六章　消化和吸收　157 第一节　消化生理概述　157 第二节　口腔内的消化与吸收　162 第三节　胃内的消化与吸收　164 第四节　小肠内消化和吸收　170 第五节　大肠的功能　178 第六节　肝脏的主要生理功能　179 第七章　能量代谢和体温　183 第一节　能量代谢　183 第二节　体温及其调节　190 第八章　尿的生成及排出　200 第一节　肾小球的滤过功能　201 第二节　肾小管和集合管的物质重吸收和分泌　205 第三节　尿生成的调节　215 第四节　尿的排放　221 第九章　感受器和感觉器官生理　224 第一节　感觉和感觉器官概述　224 第二节　躯体感受器生理　228 第三节　内脏感受器生理　231 第四节　感觉器官生理　232 第十章　神经生理　250 第一节　神经系统细胞生理　250 第二节　感觉信息的输入　265 第三节　认知中枢生理　276 第四节　神经信息输出　283 第五节　大脑睡眠觉醒周期　298 第六节　行为的神经生理　303 第十一章　内分泌　312 第一节　激素和激素控制系统的一般特征　313 第二节　下丘脑-垂体及松果体内分泌　316 第三节　甲状腺内分泌　323 第四节　甲状旁腺与甲状腺C细胞内分泌　329 第五节　肾上腺内分泌　333 第六节　胰岛内分泌　338 第七节　组织激素　342 第十二章　生殖　346 第一节　男性生殖功能及其调节　346 第二节　女性生殖功能及其调节　352 第三节　妊娠和分娩　359 本书参考书籍　368

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