第一章 全科医学临床思维训练
　　一例不明原因发热的临床诊治
　　［病情简介］
　　主诉与现病虫：患者，女性，78岁，主因“发热2周”收入院。患者入院前2周无明显诱因出现发热，体温升至38℃以上，最高39℃，伴畏寒、寒战，自服退热药后第二日晨起体温恢复正常。此后每日午后、傍晚开始发热，体温达到38℃，第二日晨体温可恢复正常。发热时间断出现寒战，伴有咳嗽、咳痰，咳嗽不剧烈，咳痰为白色薪痰，量不多，伴有乏力、全身酸痛、双F肢轻度水肿。入院前1周，于我院急诊就诊，查血常规：WBC 6.49×109/L、NE 50.8% 、Hb 87g/L ↓、PLT 109xl09/L、CRP 77mg/L ↑；生化：AST 41U/L、ALT 33U/L、CRE 72μmol/L、电解质正常；胸片：双下肺纹理增多。予莫西沙星、痰热清治疗后，仍每日午后、傍晚出现发热；3天后换赈拉西林/他唑巴坦铀抗炎，体温元变化。入院前1 日体温波动在38-38.8℃，转至外院住院，医生查体时发现腹部压痛明显，并出现左侧膝关节疼痛。为进一步诊治收入老年科。患者转人老年科病房后出现畏寒、寒战，体温升至38.8℃。患者发病以来，无鼻塞、咽痛，无尿频、尿急、尿痛，无腹痛、恶心、呕吐、腹泻，大便每日1~2 次，为酱红色稍稀便，无关节疼痛，无皮磨。精神、食欲、睡眠差，小便如前，体重无明显变化。
　　既往史与个人史：脂肪肝16年。白内障13年。13年前因左卵巢浆液性囊腺癌I a期行全子宫双附件切除术，术后化疗数次。左膝骨关节炎、左膝游离体取出术后8年。腰椎病5年。冠心病支架术后4年，长期规律服用阿司匹林抗凝治疗。结肠息肉3年。否认高血压、糖尿病、脑梗死病史。发病前无外地居住、旅游史，家中及邻居无饲养宠物，无食用生肉及特殊食物史。家族史无殊。
　　查体：体温38.8吧，脉搏75次/min ，呼吸18 次/min ，血压120/60mmHg。神志清楚，贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音粗，右下肺背部可闻及少量湿眼音，心律齐，心率75 次/min ，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，下腹部压痛，左下腹为著，元肌紧张、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢轻度可凹性水肿。无颈抵抗，四肢肌力、肌张力正常，双侧巴氏征阴性。
　　［接下来需要考虑的问题］
　　1.患者发热的原因是什么？还需进行哪些辅助检查？
　　老年女性患者，发热2周，发热特点为午后发热，呈弛张热型，伴有畏寒、寒战；在急诊考虑呼吸道感染可能性大，给予正规抗生素治疗1周，而体温没有下降趋势；入院前己有化验检查无明显提示；但患者入院前一日在无主观腹痛主诉情况下，医生查体新发现阳性体征一一腹部压痛。结合上述特点，患者入院时考虑发热原因首先是感染可能性太，而感染灶可能来源于腹腔？患者既往有妇科恶性肿瘤及手术史，在入院当天下午立即安排了妇科B超、床旁腹部B超、床旁胸片、床旁超声心动检查。
　　表1-1-1 患者入院时的诊断思路
　　妇科B超：术后盆腔。
　　床旁腹部B超：脂肪肝，胆囊充盈欠佳。
　　床旁胸片：双下肺纹理较前增重。
　　床旁超声心动：左心房扩大，二尖瓣真菌少量反流。
　　未发现明确腹部病灶提示，在此基础上扩大思路，进一步按照不明原因发热诊治的思路及患者可疑线索安排了全面检查（表1-1-1）。同时，根据经验性抗生素使用原则给予美罗培南0.5g q8h、奥硝唑0.25g qd 静脉抗炎以及积极支持对症治疗。
　　知识点：发热待查
　　发热待查的定义：发热待查是指发热时间持续2~3周以上，体温多次＞38.5℃，经过≥ 1周完整的病史询问、体格检查和常规，实验室检查后仍不能确诊。
　　病因分类：根据教病原因不同可分为两大类——感染性疾病和非感染性疾病。
　　1.感染性疾病：包括病毒、细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫等病原微生物感染。
　　2.非感染性疾病
　　（1）肿瘤性疾病：血液系统肿瘤如恶性组织细胞病、恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等；实体性肿瘤如原发性肝癌、肺癌、肾癌、结肠癌、胃痕、旋腺癌等。
　　（2）血管－结缔组织疾病：常见的知系统性红斑狼疮、成人Still 病、类风湿关节炎、风温热、混合性结缔组织病；少见的有皮肌炎、结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、Wegener 肉芽肿等。
　　（3）其他疾病：如药物热、脱，水热、各种坏死组织吸收热、中暑、功能热、伪热等。
　　2.全面完善检查，得到了哪些诊断思路？
　　常规化验检查结果：
　　全血细胞分析：WBC 6.71×109 /L，NE 67.3%，Hb 70g/L↓，PLT75×109/L ↓。
　　尿常规：入院时白细胞50/HP ↑，复查（-）。
　　便常规：多次（-）。
　　生化指标：。
　　红细胞沉降率（血沉）：54nun/h ↑。超敏C 反应蛋白85.73mg/L↑。降钙素原1.87μg/ml ↑。
　　DIC全项：。
　　甲状腺功能：FFT，3.12pmol/L↓，T3 59.78ng/dl ↓，余正常范围。
　　细菌学检查结果：
　　三次血培养（-）。
　　（细菌）痰培养、尿培养、便培养（-）。
　　（真菌）痰培养、尿培养、便培养（-）。
　　浓缩查结核杆菌痰、尿、便（-）。
　　血T-Spot两次（-）。PPD（+）。
　　抗结核抗体（-）。结核杆菌PCR （-）。
　　感染三项：支原体、衣原体、军团菌抗体（-）。
　　病毒学检查结果：
　　抗CMV lgM（－）、人巨细胞病毒DNA 测定（-）。
　　抗EBV lgM（－）、EB 病毒扩增荧光检测（-）。
　　真菌感染检查结果：G+GM 试验（-）。
　　寄生虫相关检查：肥达反应（-）。血找症原虫（-）。抗布氏杆菌抗体（-）。
　　肿瘤标志物：CEA，AFP，CA125 、CA199 、CYFRA21-1 、NSE 正常范围。
　　贫血相关检查：铁4.2lμmoνL ↓，总铁结合力28.14μmoνL ↓，不饱和铁23.93μmol/L ↓，铁蛋白1399.00ng/ ml ↑（后复查2986.00ng/ml↑），维生素B12 1033.00pg/ml ↑ ，叶酸7.37nglml 。
　　Coomb 试验：（-）。
　　免疫学指标：
　　抗ANA 1：40↑，抗线粒体抗体1：80 ↑ 。ENA 七项（-）。自身抗体谱（-）。
　　免疫指标：lgA 2.62g/L，lgG 6.2g/L，lgM 0.506g/L ↓，K 轻链492mgldl ， λ 轻链283mgldl ↓，但微球蛋白3 .29mg/L ↑， Klλ（总）1.74 。
　　自免肝抗体指标：抗线粒体2型抗体、抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体、抗肝细胞榕质抗原（LC-I）抗体、抗可溶性肝抗原/肝-膜抗原抗体（-）。
　　ANCA（－）。
　　IgG分型：IgG4↓ 。
　　lgE正常。
　　影像学检查：
　　胸部CT：左肺上舌段模糊斑片影，考虑炎性渗出可能；右侧少量胸腔积液。双肺多发陈旧病变，右肺上叶前段钙化灶。右肺中叶外段局限性肺气肿（图1-1-1）。
　　图1-1-1 胸部CT
　　腹部CT：肝左叶低密度灶，建议进一步增强扫描或腹部MR 除外占位；十二指肠降部慧、室可能；双侧胸腔积液（图1-1-2）。
　　盆腔CT：子宫术后缺如，少量盆腔积液；左耻骨异常密度影（图1-1-3）。
　　外周血涂片：红细胞细胞形态大小不等，可见部分中心浅染区扩大，血小板散在可见。
　　骨髓形态学：骨髓增生稍低下，血小板少（图1-1-4）。
　　图1-1-2 腹部CT
　　图1-1-3 盆腔CT
　　形态描述
　　1. 取材，涂片，染色可。
　　2. 骨髓增生IV级，粒系占61.00% ， 红系占11.50%，粒：红=5.30：1。
　　3. 粒系：早幼粒以下可见，分叶核比例偏高。
　　4. 红系：早幼红以下可见，各阶段比例偏低。成熟红细胞形态大小不等。
　　5. 淋巴细胞比例正常。
　　6. 可见单核细胞， 浆细胞。
　　7. 全片见颗粒巨l个， 血小板少。
　　血常规
　　l 白细胞数少， 分类杆状核及单核细胞比例偏高。
　　2 成熟红细胞形态大小不等。
　　3 血小板少。
　　印像：骨髓增生稍低下
　　血小板少
　　请结合临床及骨髓活检
　　图1-1-4 骨髓形态学
　　根据上述化验检查结果未找到普通细菌、结核杆菌、病毒学、真菌及特殊寄生虫感染的证据；免疫系统指标也无线索； 患者血红蛋白、血小板逐渐下降，但骨髓穿刺形态学检查未提示明确血液系统疾病。影像学腹部CT 提示肝左叶稍低密度影是否是病灶线索？是脓肿还是占位？ 如果是脓肿， 白细胞总数及中性粒细胞分类始终不高，是否不是细菌性肝脓肿而是阿米巴肝脏肿？ 此外患者虽肿瘤标志物正常、影像学无明确占位提示，但患者血清铁蛋白的显著增高说明什么？
　　在入院后完善上述检查的这一周时间里，经验性使用广谱强效抗生素治疗， 患者仍每日发热至38℃以上（图1-1-5），同时患者在始终没有腹痛主诉的情况下， 腹部压痛阳性体征却在逐渐发生变化：自左下腹压痛（+）→右下腹压痛（+）→右上腹压痛和肝区叩痛（+）。患者的血常规监测提示血红蛋白和血小板逐渐下降（图1-1-6 ，图1-1-7）。患者精神、食欲等一般情况进行性下降。
　　图1-1-5 患者入院后第一周体温单
　　3.患者发热3周，全面检查仍未明确病因，进一步的检查治疗是否指引了诊治的方向？
　　患者腹部CT未明确病变性质，为更清楚地区分肝脏病变是脓肿还是占位，进一步行特殊造影剂普美显增强上腹部MRI 。治疗上换用泰能、利复星联合稳可信、奥硝唑抗炎， 同时加强支持治疗。
　　图1-1-6 入院第一周血色素变化趋势（g/L）
　　图1-1-7 入院第一周血小板变化趋势（109/L）
　　但上腹部MRI 结果却不支持肝脏肿或占位的诊断，而提示：肝脏多发异常信号改变，并造影剂排泄延迟，首先考虑弥漫性肝脏炎性病变及胆管炎所致可能性大， Glisson 鞘水肿，脾脏稍增大，腹腔少量积液，双侧胸腔积液。这一结果使得发热病因再次陷入困境。
　　在此期间，患者骨髓基因学、免疫分型、染色体和间期FISH 检测结果陆续回报，结果均为正常，未提示白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等血液系统疾病。
　　而患者在入院后第二周，也是其起病第四周时仍然每日发热（图1-1-8）， 一般情况进一步下降，右上腹压痛及肝区叩痛持续存在，血红蛋白及血小板也继续进一步下降。
　　在此期间，曾分别请血液科、消化科、肝胆外科、肝病科、感染科、免疫科、妇科、检验科等相关科室及结核病专科医院会诊，均无法明确病因。遂安排多学科联合会诊（multidisciplinary team，MDT），考虑此患者虽经全面深入检查，但发热原因不明，免疫系统疾病可基本除外，但不能除外淋巴瘤、结核病。建议停抗生素治疗1周以去除药物热因素，同时给予激素治疗，并建议完善PET-CT检查。患者血常规变化考虑、嗜血综合征可能性大，进一步完善外院检查。
　　患者入院第三周停用抗生素，这一周里体温无明显变化，仍每日发热（图1-1-9）。