绪论
医学遗传学（medical genetics）是医学与遗传学相结合的一门交叉学科，是遗传学知识在医学领域中的应用。医学遗传学以人类疾病为研究对象，研究人类疾病的发生发展与遗传因素的关系，通过人类疾病遗传规律和物质基础的认识，为诊断、预防、治疗遗传病和与遗传有关疾病提供科学根据及手段，从而改善人类健康水平。
医学遗传学已成为一门涉及基础医学和临床医学的综合学科，是发展现代医学的重要基础。医学遗传学不仅与细胞生物学、生物化学、微生物学与免疫学、病理学、药理学、组织学与胚胎学、卫生学等基础医学密切有关，而且已经渗入各临床学科之中。
第一节医学遗传学的研究内容
遗传学新概念、新理论和新技术的不断出现和发展，促进了医学遗传学的迅猛发展。医学遗传学的研究内容和涉及范围越来越广泛，目前，主要包括下列领域。
（1） 细胞遗传学（cytogenetics）： 主要研究人类染色体的数目和结构畸变类型、发生机制及其与疾病的关系。细胞遗传学又可分为： 临床细胞遗传学（clinical cytogenetics），侧重研究染色体畸变与临床疾病的关系；群体细胞遗传学（population cytogenetics），主要研究染色体畸变和染色体多态在人群中的发生率；微细胞遗传学（microcytogenetics），应用高分辨显带技术探讨染色体的细微变化；分子细胞遗传学（molecular cytogenetics），将分子生物学和细胞生物学技术相结合，从染色体深入到基因水平上揭示疾病的本质。
（2） 生化遗传学（biochemical genetics）： 主要研究人类遗传物质的理化特性、蛋白质的生物合成及遗传调控、基因突变（gene mutation）的机制，以及由于基因突变而产生的分子病和遗传性代谢病。
（3） 分子遗传学（molecular genetics）： 是生化遗传学的深入和发展。主要从DNA分析入手，在分子水平上研究人类遗传物质的结构和功能，探索疾病的基因诊断和基因治疗的途径和方法。
（4） 群体遗传学（population genetics）： 研究群体中的遗传组成及其演变规律，包括群体中各种基因频率、基因型频率的分布，以及影响群体基因频率的因素。而临床群体遗传学（clinical population genetics）或遗传流行病学（genetic epidemiology）则侧重于通过对人群中遗传病的种类、发病率、致病基因频率、携带者频率、突变率及其影响因素进行研究，为遗传病的群体监控和预防制定措施。
（5） 免疫遗传学（immunogenetics）： 主要研究抗原、抗体、补体和干扰素等免疫活性物质的遗传控制，以及免疫反应的遗传机制，同时阐明人类有关免疫性疾病的遗传背景。
（6） 肿瘤遗传学（cancer genetics）： 研究肿瘤发生和发展的遗传学原理。现已认识到恶性肿瘤的发生是以遗传变异为基础的，恶变细胞以克隆的方式获得增殖优势而形成恶性肿瘤。近年来，癌基因和抗癌基因的研究进一步从分子水平揭示了恶性肿瘤的发生机制，这将为人类有效防治肿瘤奠定基础。
（7） 药物遗传学（pharmacogenetics）： 主要研究药物代谢的遗传差异和个体对药物不同反应的遗传基础。它对疾病治疗中的合理用药，减少不良反应，达到有效的治疗目的具有极为重要的意义。
（8） 体细胞遗传学（somatic cell genetics）： 是以体外培养的二倍体细胞为材料，研究DNA复制、基因突变、基因调控形成机制等遗传学基本问题。细胞培养、细胞杂交和基因转移等已成为体细胞遗传学的主要研究技术，而且是个体发育、细胞分化、基因定位、单克隆抗体制备、肿瘤发生及基因治疗等方面的重要研究手段。
（9） 发育遗传学（developmental genetics）： 主要研究遗传因素对发育过程的控制，阐明基因在发育不同阶段的表达及调控机制。
临床遗传学（clinical genetics）是遗传学理论和技术在临床的具体运用，主要研究临床各种遗传病的发病机制、临床表现、诊断、预防和治疗等。
表观遗传学（epigenetics）是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化，如DNA甲基化、组蛋白的修饰、染色质高级结构的重建等。表观遗传学是继人类基因组测序以后人类遗传学的重要研究方向之一，它的研究和应用不仅对阐明基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治、干细胞定向分化研究、基因芯片中亦具有十分重要的意义。
第二节医学遗传学的发展简史
一、 早期对遗传现象的认识
关于遗传的概念至少可追溯到古希腊Hippocrates时代之前，当时人们就已经认识到某些疾病可能在家庭中传递。大约1500年之前，犹太教法典就有对“易出血者”的某些男性家属免除割礼的规定，表明人们已经认识到了血友病具有一定的遗传规律。18世纪，Maupertuis研究了多指（趾）及皮肤和毛发缺乏色素者（白化症）的家系，指出这两种症状有各自不同的遗传方式。
1866年，奥地利人Mendel通过豌豆杂交实验首先提出遗传性状由成对的遗传因子决定。在生殖细胞形成时，成对的遗传因子彼此分离，分别进入两个生殖细胞；而在同一个生殖细胞中，不同对的遗传因子可以自由组合。孟德尔的遗传因子学说在当时并未引起人们的注意，直到1900年荷兰人De Vries、德国人Correns和奥地利人SeyseneggTschermak分别在不同的植物中证实了孟德尔的发现，重新认识并总结了孟德尔遗传定律。从此遗传学开始形成，也为医学遗传学的形成和发展奠定了基础。
1900年，兰德斯坦纳（Landsteiner）首先报道了人类的ABO血型系统。1924年Bernstein在此基础上阐明了ABO血型的遗传规律，这被认为是孟德尔遗传定律在医学中的首次应用。
1901年，Garrod报道了4个家系共11人患尿黑酸尿症。他注意到尿黑酸尿症表现出明显的家族性，且11位患者中至少有3人的父母是表亲，据此猜测尿黑酸尿症是隐性遗传病。Garrod于1908年出版了《先天性代谢缺陷》一书，认为人体内某一代谢环节出现先天性差错可导致遗传病。
1903年，Sutton和Boveri分别注意到孟德尔遗传因子的行为跟生殖细胞形成和受精过程中染色体的行为完全平行，提出遗传因子就在染色体上。1909年，Johannsen将遗传因子改称为基因（gene），并首次提出了基因型（genotype）和表现型（phenotype）的概念。
1908年，Hardy和Weinberg研究人类群体中基因频率的变化，共同提出了哈迪温伯格（HardyWeinberg）定律即遗传平衡定律。该定律指出，在一个随机婚配的大群体中，在没有突变、选择、迁移的条件下，基因频率和基因型频率世代保持不变。并指出，如果是一个遗传不平衡的群体，只要经过一代的随机婚配，就可达到遗传平衡。哈迪温伯格定律是群体遗传学的基本理论。同年，NilssonEhle对数量性状的遗传进行研究，提出了多基因遗传理论，用多对基因积累效应和环境因素的共同作用来阐明多基因遗传的发生机制。
1910年，Morgan和他的学生开始研究果蝇性状的遗传方式，发现果蝇的性状分为4个遗传连锁群，这与其染色体对数相吻合。Morgan认为，染色体是遗传的传递单位，位于一条染色体上的连锁基因也伴随染色体一起传递给子代。但在生殖细胞形成中，同源染色体之间可发生部分交换，使连锁基因发生重组。这就是Morgan的连锁与交换定律（law of linkage and crossingover），染色体遗传学由此产生。
二、 医学遗传学的发展
医学遗传学的发展离不开染色体技术的发展。1923年Painter采用睾丸组织制备了人类染色体标本并进行了观察，认为人的染色体是48条。这个错误结论一直被沿用到20世纪50年代中期。1952年，美籍华人徐道觉等建立了低渗法制片技术，通过对分裂细胞进行低渗处理，使细胞膨胀、染色体分散，便于观察。染色体研究方法因此得到重大改进。1956年，另一位华裔学者Tjio和瑞典学者Levan使用秋水仙素处理分裂中的细胞，阻止细胞进入分裂后期，使中期分裂相的数目增多。他们采用人胚胎肺组织为研究材料，首次正确地鉴定人类体细胞的染色体数目是46条，纠正了48条的错误结论。1960年，Nowell等应用植物血球凝集素（phytohaemagg lutinin，PHA），促使体外培养的人淋巴细胞进入分裂期。同年，Moorhead等综合运用各项新技术，建立了人体外周血体外培养和染色体制片等一系列简便可靠的实验技术。由于染色体分析技术迅速应用于临床，一批学者相继发现了人类的某些疾病与染色体异常有关。
1959年，法国细胞遗传学家Lejeune发现先天愚型患者的体细胞中有47条染色体，比正常人多出一条21号染色体；Jacob等发现先天性睾丸发育不全患者的性染色体组成是XXY；Ford发现性腺发育不全症患者的性染色体组成是XO。这些发现首次确认了染色体病的存在。1960年，美国费城地区一个研究小组在慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）患者的细胞中发现了特定的染色体结构畸变，将其命名为费城染色体（Philadelphia chromosome，Ph chromosome）。这种恶性肿瘤细胞的标记染色体（marker chromosome）的发现，推动了染色体异常与肿瘤关系的研究。同年在美国丹佛召开了第一届国际染色体研究会议，制定了染色体的丹佛体制，这不仅对染色体的研究发展起了重要作用，而且开辟了染色体病的研究领域。
1969年，Caspersson用荧光染料喹吖因处理细胞，使每对染色体上沿纵轴显现出不同荧光强度的带纹，称为喹吖因显带（又称Q显带），开辟了染色体显带的研究。以后相继出现了C显带和G显带技术，提高了人们对染色体分析的精确性。1975年，Yunis应用同步培养法，使细胞分裂的晚前期和早中期的染色体上显示出高分辨显带。这种高分辨显带技术，使染色体上被观察到的带纹由320条提高到1000条以上，对染色体的分析达到了亚带的水平，这既有助于发现染色体结构的细微改变，也有助于深入研究染色体疾病。
与此同时，医学遗传学的迅速发展也与生物化学实验技术发展紧密相连。20世纪50年代以来，生化实验技术和分析方法的发展，提高了对先天性代谢病的研究和临床诊断水平。例如，借助电泳技术检出异常血红蛋白分子；通过层析法检出尿液中的异常代谢产物等。1949年，Pauling在研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白分子后提出了分子病（molecular disease）的概念。1956年，Ingram证实了镰状细胞贫血患者的血红蛋白（HbS）与正常人的血红蛋白（HbA）相比只有一个氨基酸的差异，即HbS分子中β链的第6位氨基酸是缬氨酸而不是谷氨酸。此外，由葡萄糖6磷酸脱氢酶（glucose6phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD）缺乏所引起的溶血性贫血的阐明，以及用饮食控制疗法治疗苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）的开展，使遗传性代谢病的防治达到了新的水平。
20世纪70年代以来，由于分子生物学的迅速兴起，医学遗传学的发展进入了一个新的阶段，对遗传病进行分子水平的研究分析已成为医学遗传学的主要方向。分子生物学技术诸如DNA序列分析、限制性内切酶的应用、重组DNA技术、核酸分子杂交技术、DNA聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）等等，在人类遗传病的基因诊断和基因治疗等方面的研究中都已取得了一些重
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