上篇理论篇
第一章绪论
一、食品毒理学学科来源及发展
食品毒理学（food toxicology）是毒理学（toxicology）的一个分支学科，是食品卫生学的组成部分。毒理学一词由希腊文“taxikon”和“logos”组合演变而来，含义为“描述毒物的科学”。在毒理学漫长的发展历史中，其研究领域、研究对象、管理系统等方面都发生着革命性的变革，并已形成涵盖不同领域、不同角度、不同深度的毒理学交叉分支学科。例如，根据宏观研究领域不同，毒理学被划分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学；根据研究角度不同，即从化学物的角度和机体的角度，毒理学被分为毒理学各论和靶器官毒理学两部分，从而派生出药物毒理学、农药毒理学、放射毒理学和靶器官毒理学，靶器官毒理学则进一步细分为血液毒理学、免疫系统毒理学、生殖与内分泌毒理学、神经系统与行为毒理学、心血管系统毒理学等；随着现代生命科学高新技术和检测手段的发展，毒理学又被细分为分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学、生化毒理学、受体毒理学等；根据毒物的不同性质，毒理学主要划分为农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学、纳米毒理学和放射毒理学等；而根据研究对象和学科领域不同，毒理学又分为食品毒理学、药物毒理学、分析与法医毒理学、环境毒理学、职业毒理学等。
人类*早对毒理学的认识，主要是一些动植物体内的天然毒素及有毒的矿物质，如蛇毒、毒芹、乌头属植物、铅及砷等。传说5000多年前，当神农尝百草时就已开始区分食物、药物及毒物。正如瑞士人Paracelsus所说，“所有物质都是有毒的，是否为毒物取决于剂量的高低”。早在20世纪60年代，我国食品毒理学工作者就开始从事农药残留量标准及水果保鲜工作研究；70～80年代，举办了两届食品毒理学培训班，培养了大批食品毒理学专业人才，从而奠定了我国食品毒理学发展的基础。在此期间，我国对农药残留量进行了一系列的安全性毒理学试验，这些基础数据为制定农药标准提供了重要依据；同时，还发现污水灌溉粮食作物可导致胎鼠的胚胎毒性，该项研究结果为当时农业部制定农田水质灌溉标准提供了重要参考。另外，我国毒理学工作者还参与制定了一系列农药、塑料包装材料、添加剂、污染物和辐照食品等的卫生学标准，开创了危险性评价应用于食品卫生标准制定的先河。
改革开放后，我国率先在预防医学专业开设了食品毒理学基础课程。20世纪80年代以来，全国各地的食品毒理学科派出了大批学者赴美国、欧洲、日本等地进修学习，极大地推动了我国食品毒理学事业的发展，并与国际水平接轨。与此同时，随着我国食品工业的快速发展，特别是2002年教育部批准设立“食品质量与安全专业”以后，诸多相关高等院校都将食品毒理学设置为“食品科学与工程专业”和“食品质量与安全专业”的学位课程。这些举措都在不同层面上传播了食品毒理学相关知识，培养了大批食品毒理、食品安全方面的专业人才，极大地促进了我国食品毒理学科的发展和壮大。当前，食品毒理学的发展与生命科学学科的发展紧密相连，特别是生命科学领域中新理论和新技术日益渗透到食品毒理学科，拓宽和加深了食品毒理学的研究内容，促进了食品毒理学由宏观向微观、由整体向细胞乃至分子水平的发展转变，迎来了我国食品毒理学迅猛发展的新时期。
二、食品毒理学概念
现代毒理学是研究外源因素（包括化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。据此，可将食品毒理学定义为“应用毒理学方法研究食品中可能存在或混入的外源性物质（化学、生物或物理因素）对人体健康的不良影响及其作用机制，并通过危险性分析及安全性评价，制定这些物质在食品中的安全限量标准，*终达到保护人类健康的目的”。由此可见，食品毒理学的研究对象涵盖了与食品的生产、加工、包装、贮藏和销售过程中诸多可能对健康造成危害的化学性、物理性及生物性因素，如食品（生物性、化学性和物理性）污染物、食品中的天然毒素、食品辐照和食品加工烹调中产生的致突变物或致癌物等。近年来，食品毒理学的研究对象又延伸到天然食物成分的抗突变/抗癌作用领域。针对食品毒理学的研究对象，其主要任务有：研究食品中外源性毒物的结构、分布、理化特性及进入人体的途径与代谢规律；阐明影响毒性发生与引起潜在危害的各种因素及其分子机制；阐明毒性的基本特征如急性和慢性毒性，特别是致突变、致畸、致癌和致敏等特殊毒性；研究并制定食品中有害物质的限量标准和残留量；评定食品的安全性；食品中潜在有害物质的危险性分析。简而言之，食品毒理学的*终目标就是阐明存在于食品中的外源性因素的毒理学安全性，制定安全限量，提出食品及食品中有毒物质的预防和管理措施，保障食品安全。
三、食品毒理学研究内容
食品毒理学既是一门基础学科，又是一门方法学科，主要研究内容如下。
（1）食品中可能存在的或混入的有毒有害物质的化学结构、理化性质、在食品内外环境中存在的形式，以及降解过程和降解产物等。此外，近年来，因工业、农业及环境等对食品种植、养殖业、加工和贮藏等环节的影响，人们对一些新的食品污染物，如环境持久性有机污染物（如二英及其类似物）、氯丙醇、丙烯酰胺的结构、理化性质的了解，特别是对有毒降解产物的认识将是食品毒理学新的研究内容。另外，营养素过量的毒性问题也被外延到食品毒理学的研究内容中。
（2）外源性物质随同食品被机体吸收后在体内的分布、代谢转化、排泄过程及毒物代谢动力学规律。毒物动力学是应用速率论的观点，用数学模型分析和研究外源化学物在体内的吸收、分布、代谢过程及规律。上述研究资料将为毒理学研究的试验设计（如剂量选择）、剂量效应关系研究、毒作用机制研究及进行危险性分析提供基础。近年来，随着代谢组学技术在毒理学中的广泛应用，寻找其特异性代谢标志物及生物标志物的研究已成为该领域的新热点。
（3）外源性物质对机体造成的毒性损害及中毒机制研究。这是描述毒理学和机制毒理学的内容，重点探讨食品中潜在有毒物质的毒性损伤特征、是否会产生特殊毒性及毒作用特点。机制研究成果为解释描述性毒性资料、评估食品中化学物的有害效应，以及确定预防和拮抗毒性效应的方法等提供了关键性资料。由于受到生命科学如生物化学、生物物理学、遗传学和分子生物学飞速发展的影响，食品中外源性物质对机体的中毒机制研究已经深入到分子水平。外源性物质与酶、受体等的结合还可能导致生命细胞信息传递的改变，这对解释外源性物质的作用机制及化学物危害都极为重要。
（4）安全性毒理学评价。食品安全性毒理学评价是保障食品安全和国民健康的重要手段。我国政府历来重视食品安全性毒理学评价的工作，在短短的近20年中，制定和修订完善了新资源食品、保健食品、食品添加剂、转基因食品的相关管理法规，出台了针对这些不同食品开展安全性毒理学评价的标准和技术规范，发展了食品安全性毒理学评价的新方法和新技术，使得我国整体食品安全性毒理学评价水平无论从检验设备、人员素质，还是检验的技术水平等方面均有显著提高，并逐渐与国际接轨，在保障食品安全和确保食品食用安全方面发挥了重要作用。
（5）食品中有害因素的危险性评估。危险性评估是WTO和国际食品法典委员会（Codex Alimentarius Commission，CAC）强调用于制定食品安全控制措施的必要技术手段，是政府制定食品安全法规、标准和政策的主要基础，也是实施危险管理措施的主要依据，因此目前国际上对食品安全性评价均采用危险性评估原则。危险性评估包括危害识别、危害特征描述、摄入量评估和危险性特征描述，而通过毒理学安全性检测对这些有害因素进行危害认定及特征描述，确定剂量-效应关系，是对食品中有害因素进行危险性评估的基础。因此，食品毒理学检验是危险性评估的第一步，是对食品安全实施危险性评估和安全性评价的基础。
四、食品毒理学研究方法
研究方法是解决问题的重要手段。在食品毒理学不断发展的过程中，研究方法逐步丰富和革新，不仅受一定历史时期其他学科如生物、化学、物理等相关领域技术的影响，更与一定时期人们所主要面临的食品毒理学问题息息相关。食品毒理学研究方法主要有试验研究和人群流行病学研究两大方面；试验研究方法又可细分为整体动物试验方法和体外试验方法。
（一）整体动物试验方法
动物试验是食品毒理学发展*早、应用*广的方法，是进行食品毒理学相关研究的主要手段。毒理学研究的*终目的是研究外源化学物对人体的损害作用（毒作用）及其机制，但不可能在人身上直接进行研究和观察，因此毒理学研究主要是借助于整体动物试验方法，观察所研究的外源化学物对动物造成的各种毒性反应类型、毒作用靶器官和毒作用机制，*后再将动物试验的研究结果外推到人。
整体动物试验方法经历了一个循序渐进的发展历程。20世纪50年代，我国毒理学试验的重点是探讨急性毒性试验方法如LD50的测定；到了60年代，在快速毒性测试、蓄积毒性测试、急性阈浓度测定方面积累了大量经验，这些成熟的毒理学研究方法为制定食物中毒预防措施、食品添加剂限量标准及有害物质残留量、食品卫生标准提供了理论依据；70年代开展了塑料、合成橡胶等化学物质的毒性研究，为中毒防治及食品卫生标准制定提供了毒理学依据；80年代则筛选出一套“三致”毒性的快速方法。
啮齿类动物如大鼠、小鼠是传统的食品毒理学试验常用的实验动物。通过动物试验的毒理学数据建立剂量-反应关系及生物学机制模型，观察毒作用终点，以评估化学物质对人类健康所造成的潜在风险，其中生理毒物动力学模型（physiologically-based toxicokinetics model，PBPK）和剂量-反应关系模型（biologically-based dose response model，BBDR）是毒理学中*经典的两个模型。此外，近年来，利用新型模式生物开展的高通量筛选方法对于快速筛检潜在毒物并研究毒物的分子机制有着十分重要的作用。模式生物（model organism）不是生物系统的一个分类单位，而是一类为理解一系列的生物学现象而被广泛使用的非人类的种属。目前将模式生物划分为传统模式生物和新型模式生物两大类。小鼠是哺乳动物中经典的传统模式生物，由于与人类基因的高同源性，小鼠已广泛应用于安全性评价、毒性试验生物效应测定和药物效价比较、药物筛选、遗传、免疫及衰老等多个研究领域。新型模式生物主要有果蝇、斑马鱼、大型蚤、秀丽隐杆线虫、爪蟾、大肠杆菌和酵母菌等。通过对模式生物研究所获得的数据和理论可以应用于其他生物中，特别是在一定程度上应用于比此模式生物更复杂的生物中。自1970年以来，尤其在人类及部分模式生物的基因组测序计划完成之后，模式生物研究得到前所未有的发展。据统计，发表在Nature、Science和Cell等重要杂志上的论文中，80%以上有关生命过程和机制的研究都是通过模式生物进行的。这些新型模式生物具有许多特点和优势，如易于培养、繁殖速度较快、后代数量众多、可以获得丰富的突变型；相对于高等生物，新型模式生物形态结构比较简单，从而减少了特有生命现象的干扰，更有利于研究生命体的基础代谢机制。
（二）体外试验方法
尽管体外试验尚不能代替整体动物试验，但在化学物的毒性筛选及作用机制的研究方面具有很大的优越性和发展前途。目前，食品毒理学常用的体外试验方法主要有微生物试验和哺乳动物体外试验。
1．微生物试验毒理学中典型的微生物试验主要是鼠伤寒沙门菌营养缺陷型回复突变试验（Salmonella typhimurium reverse mutation assay），又称Ames试验。该方法的遗传学终点是基因突变，用于检测受试物能否引起基因组碱基置换或移码突变，具有敏感、简便、检出率高的特点，已成为毒理学致突变遗传学终点初筛检测的标准方法，并被各国列为食品安全性毒理学评价的试验内容之一。由于微生物与哺乳动物在种属上差异较大，因此，Ames试验结果与哺乳动物体内的实际情况会有一定差异。
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