**章 调节性细胞死亡
细胞死亡既是生命新陈代谢所必需，又是许多疾病发生、进展的关键。目前将细胞死亡分为意外性细胞死亡（accidental cell death，ACD）和调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）两大类。ACD 是一个生物学上不受控制的过程，由意外的伤害刺激触发，这些伤害刺激超出了细胞的可调节能力，从而导致细胞死亡的发生。RCD 是涉及效应分子参与的信号级联反应，具有*特的生化特征、形态表现和免疫学反应，其中发生在生理条件下的RCD 也被称为程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）。越来越多的RCD 的亚类被发现，并涉及和影响到各种人类疾病的病理改变与进程。本章主要介绍RCD，包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、内吞性细胞死亡、NETosis、Parthanatos［多聚（ADP- 核糖）聚合酶-1（PARP-1）依赖性细胞死亡］、溶酶体依赖性细胞死亡、自噬依赖性细胞死亡、碱死亡和Oxeiptosis，对RCD 的研究为揭示和开发避免致病性细胞丢失的新的治疗靶点提供依据。
Cell death is necessary for life metabolism and the key to the occurrence and progression of many human diseases. Currently，cell death is classified into accidental cell death（ACD）and regulated cell death（RCD），two major categories. ACD is a biologically uncontrolled process triggered by incidental stimuli that go beyond the regulatory capacity of the cells，leading to the occurrence of cell death. Whereas RCD involves a signaling cascade of effector molecules with unique biochemical and morphological features and immunologic consequences，RCD occurring under physiological conditions is also known as programmed cell death（PCD）.
More and more subclasses of RCD have been found and involve and affect the pathological process and progression of various human diseases. This chapter focuses on RCD，including apoptosis，necroptosis，pyroptosis，ferroptosis，entotic cell death，NETosis，Parthanatos （cell death caused by PARP-1 activation），lysosome-dependent cell death，autophagy-dependent cell death，alkaliptosis and Oxeiptosis，and provides a basis for revealing and developing novel therapeutic targets to avoid pathogenic cell loss.
细胞死亡一直是生命科学研究的热点。细胞应对不同的刺激可发生单一或混合类型的细胞死亡，在多数人类疾病，如癌症、神经退行性变、自身免疫病和传染病等中均有细胞死亡失控。对细胞死亡模式的早期分类取决于单个组织和细胞的形态和结构。1973 年施魏歇尔（Schweichel）和 默克（Merker）将细胞死亡分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型细胞死亡对应于凋亡，其特征是核固缩（pyknosis）、膜泡形成、凋亡体形成、核碎裂（karyorrhexis）和染色质凝结。克尔（Kerr）在1971 年也将非病理性细胞凋亡称为“皱缩性坏死”（shrinkage necrosis）。Ⅱ型细胞死亡通常被称为自噬依赖性细胞死亡，其细胞内形成由双层膜包绕的含有较多细胞质物质和细胞器的自噬泡（巨自噬），也包括一部分未形成自噬泡的微自噬和分子伴侣自噬。虽然在大多数情况下自噬促进受损的细胞存活，但自噬也可导致细胞死亡。Ⅲ型细胞死亡，即坏死（necrosis），其特征是膜完整性的丧失和细胞器的肿胀、核固缩、核碎裂和核溶解（karyolysis）。坏死长期以来一直被认为是一种不受控制的细胞死亡类型，事实上还存在受调节的可控性坏死，如坏死性凋亡（necroptosis）或称为程序性坏死。
目前根据国际细胞死亡命名委员会（Nomenclature Committee on Cell Death，NCCD）从2005～2018 年发表的5 篇对细胞死亡进行定义和解释的论文，将细胞死亡分为意外性细胞死亡（accidental cell death，ACD）和调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD）。ACD 是细胞的被动死亡，是一个非ATP 依赖的进程，越过任何可能的调控机制，不受生物学控制的过程。通常是由于突发和严重的环境胁迫，机体对严重的损伤、化学或物理压力产生反应而导致细胞肿胀，*终细胞裂解。RCD 的概念是1842 年由福格特（Vogt）在观察蟾蜍细胞死亡中提出的，随着技术的发展，真正启动RCD 的研究是在1972 年Kerr 等提出“凋亡”后才开始（图1-1）。RCD 涉及精确的信号级联，由一组已定义的效应分子执行，具有*特的生化、功能和免疫后果，并可以被一些小分子化合物或药物所干预。当RCD 在生理条件下发生时，也被称为程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）。根据RCD 的定义和分子特征，在过去的几十年里已经发现了多种RCD 的亚型。本章主要介绍目前RCD 中的热点研究类型，包括凋亡、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡、内吞性细胞死亡、NETosis、Parthanatos（PARP-1 依赖性细胞死亡）、溶酶体依赖性细胞死亡、自噬依赖性细胞死亡、碱死亡和Oxeiptosis。通过深入理解致病性细胞丢失的形态、机制及后果，有可能为揭示和开发避免致病性细胞丢失的新的治疗靶点提供依据。
图1-1 对细胞死亡研究的时间表
**节 细胞凋亡
1972 年Kerr 提出了细胞凋亡（apoptosis）的概念。凋亡（apoptosis 中的apo 为脱落，ptosis为飘零）意味着落下（falling off）或丢掉（falling away），好像秋风落叶或头发脱落的自然凋落。细胞凋亡是种系发育史中早就存在的，是为了维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，如在胚胎发育（embryogenesis）、正常组织更新（tissue turnover），以及在增殖淋巴细胞群体中选择适当的克隆，有利于许多生命功能的实现。由于细胞凋亡不引起局部组织损伤或炎症反应，机体的凋亡在于维持内环境的稳定，参与免疫系统细胞的发育和克隆选择，从而发挥积极的防御作用。
细胞凋亡的主要生物学意义在于以下几方面。
（1）清除多余的细胞：凋亡机制在胚胎器官发育的过程中，可以保持器官的大小与稳定状态。人脑神经元在发育过程中约95% 的细胞发生凋亡；脊髓背根的运动神经元，当所支配的肌肉相对恒定后，约50% 的运动神经元凋亡；胚胎肢端发育指（趾）蹼的退化；空腔器官的管、腔、室的形成等。
（2）清除无用的细胞：在形态发育中有些“遗迹”随发育而凋亡、萎缩，*终消失。人体发育过程中“尾、芽”的消失；人的生殖腺早期无性别差异，生殖腺分化取决于生殖腺细胞膜上的H-Y抗原，存在H-Y抗原时，生殖腺分化为睾丸，同时女性中肾管发生凋亡，若无H-Y抗原时则分化为卵巢，男性中肾管凋亡。
（3）清除有害的细胞：在研究自身免疫病、病毒感染和肿瘤的发病机制中发现，自身反应性T、B 淋巴细胞及某些病毒感染的细胞（细胞毒性靶细胞）和一些肿瘤细胞，通过凋亡可得以清除。机体正是将细胞凋亡作为自身保护的防御机制。
（4）清除衰老的细胞：在整个细胞生命周期中，细胞在分裂、分化的同时，也建立了一套限制自身无限增殖和自然淘汰的机制，如人红细胞分化成熟120 天后即自然凋亡、结肠上皮每天可更换100 亿个细胞、胃黏膜上皮每3～5天即更新1次等。
（5）有选择性地清除细胞：在低剂量毒性刺激时（如细胞毒性药物、高温、电离辐射等），甚至极低度缺氧的组织，凋亡可明显发生在某类细胞，如睾丸经暴露于放射线后精原细胞选择性地死亡，淋巴细胞增殖分化过程中的免疫选择，一些激素依赖性器官（如乳腺、子宫）因激素撤除引起靶细胞凋亡而萎缩等。
细胞凋亡作为细胞死亡的一种形式一直是组织病理学研究的中心议题。采用什么样的标准可以对比不同情况下、不同类型的细胞凋亡呢？尽管“凋亡”一词1972 年已开始使用，但由于检测技术的限制，这种细胞现象只停留在形态学的描述上，直到20 世纪80 年代末，随着细胞生物学、分子生物学等科学理论的发展，凋亡的检测技术也有了很大的发展，生物学家逐渐认识到细胞凋亡的特殊生物学意义，由此形成了医学研究热点，促进了凋亡理论在生物医学各领域的广泛应用。正是由于发现了细胞凋亡的规律，三位科学家[ 英国人诺埃尔（Noel）、萨尔斯顿（Sulston）和美国人霍维茨（Horvitz）] 获得了2002 年的诺贝尔生理学或医学奖。
细胞凋亡的发生是由基因控制的个别细胞发生PCD 的表现形式，是由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动性死亡方式，是细胞内遗传信息程序性调控的结果。参与凋亡调控的基因又联系着细胞周期调控、细胞增殖、分化基因之间的复杂网络调节。大多数动物细胞均能自我致死，且此种普遍性的自杀程序也能由发自其他细胞的信号所激活或抑制。因此，凋亡是一种能量依赖性的细胞自我销毁的主动过程。各种细胞凋亡在形态学上具有一致性，但基因或生化标记在不同细胞类型是不同的。这种由基因控制的细胞有目的、有选择性的自我消亡过程是保证生命进化的基础。
细胞凋亡是否完全等同于PCD？更多人认为，凋亡是个形态学的概念，描述了一整套与坏死不同的形态学特征；而PCD 侧重于功能上的描述，指由细胞内特点相同的程序性表达介导的细胞死亡。细胞凋亡和PCD 具有非常密切的联系，大多数情况下PCD 是以凋亡的方式进行，但并不是所有PCD 都采取凋亡的方式，如烟草蛾节间肌肉细胞、哺乳动物某些神经元和红细胞等的PCD 是以非凋亡的方式进行（细胞溶解，不形成凋亡小体）。有时由外源性理化因子刺激诱发的细胞死亡，形态上虽似凋亡，但其并不是由细胞内自身程序所引发，也不能称为PCD（如放疗后在肿瘤坏死组织中可以看到的鬼影细胞）。
一、凋亡发生的机制
凋亡是哺乳动物细胞对生理性、病理性刺激作出的快速且机制复杂的反应，各种细胞外刺激（如各种引起DNA 损伤的细胞外刺激、热休克、生长因子缺乏等）均可启动凋亡。
1. 凋亡的生化特征 主要通过受体介导的细胞信号通路（receptor-mediated cellular signaling pathways）诱导细胞凋亡因子，或刺激因素通过第二信使系统传递信号，信号传递途径决定了细胞的命运。凋亡的生化特征主要表现为：①核小体间DNA 双链裂解，形成1
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