**部分 药物研发理论与方法
　　**章 化学药物与药物化学
　　**节 药物与化学药物
　　1. 药物与化学药物的定义 药物（drug）是指能预防、缓解、治疗和诊断疾病的物质。药物也可以定义为任何影响生物体或感染性生物体（如细菌、真菌、病毒和寄生虫）功能的物质。药物必须经过监管部门的批准，才能用于患者，而且每种药物一般都具有自身*特的适应证、用法和用量。
　　化学药物（chemical drug，俗称西药）是药物的一种，而且是*重要的一类药物，是指从天然矿物、动物或植物中提取的有效化学成分，以及经过化学合成或生物合成而制得的具有确切化学结构的小分子药物。下文药物分类中提及的天然药物、合成与半合成药物都属于化学药物。
　　2. 药物的分类 可以根据不同的标准，将药物分为不同的类别。
　　（1）根据使用者获得和使用药物的权限分类。根据消费者获得和使用药物的权限，目前国际上将药物分为处方药（prescription drug）和非处方药（over-the-counter drug，OTC）。
　　药物作为维护人类健康的特殊物品，在研制、生产、销售、使用的各个环节都受到相应法规的严格管控。每种药物的安全性不同，正确使用可治疗相应的疾病，但如果使用不当，则可能对人体造成危害。因此，对药物的使用者而言，获得和使用某些药物也不是任意的。处方药是指必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用的药物（注：执业药师没有处方权，主要负责处方审核）；而非处方药则不需要凭医师处方，可自行判断、购买和使用。
　　两种药物的主要区别在于药物的安全性。从药物安全性方面而言，非处方药的安全性比较高，通常不会产生严重的不良反应，患者可以自行按照说明书**的剂量、适应证，结合自身的病情来判断是否使用非处方药；而处方药一定要在医生指导下使用，使用剂量一定要遵照医嘱。常见的处方药包括抗生素、麻醉药、抗癌药，以及精神类药物。
　　（2）根据药物的来源分类。根据药物的不同来源，可将药物分为天然药物（natural crude drug）、合成药物（synthetic drug）和生物药物（biological drug或 biologics）。
　　天然药物是指来源于植物、动物和矿物的天然药用物质的活性单体及其制剂。天然药物不等同于中药或中草药，而是属于其中的活性单体成分。天然药物一般不包括来源于基因修饰动植物的物质、经微生物发酵或经化学修饰的物质。例如，黄花蒿（Artemisia annua L.）是一种中药（图 1.1），其低温萃取液可用于治疗疟疾；而其萃取液中的活性单体青蒿素（artemisinin）则属于天然药物，是由诺贝尔生理学或医学奖得主、著名药学家屠呦呦及其团队于1972年发现的抗疟药，拯救了数百万人的生命。在随后的结构改造中，中国科研人员又发现了双氢青蒿素（dihydroartemisinin，后证明为青蒿素的代谢产物）和蒿甲醚（artemether），这两种药物具有比青蒿素更强的抗疟活性（图1.1），则属于（半）合成药物。
　　合成药物，也称为化学合成药物或小分子药物，是化学药物的一个子集，是指通过化学合成、生物合成或两种方法相结合而制备的药物。其中化学合成包括有机合成和无机合成，有机合成包括有机全合成和有机半合成；生物合成包括全生物合成和部分生物合成。如图1.2所示，青霉素（penicillin）和头孢菌素C（cephalosporin C）都是来源于微生物的天然抗生素，属于天然药物；而阿莫西林（amoxicillin）和头孢呋辛（cefuroxime）则分别是以前两者为原料，通过化学合成制备而得的半合成抗生素，属于半合成药物；甲氧苄啶（trimethoprim）和诺氟沙星（norfloxacin）则是通过化学全合成制备的合成抗菌药，也都属于合成药物。
　　图1.1 黄花蒿、其抗疟天然产物青蒿素，以及青蒿素衍生物双氢青蒿素和蒿甲醚
　　图1.2 天然抗生素青霉素和头孢菌素 C、半合成抗生素阿莫西林和头孢呋辛，以及合成抗菌药诺氟沙星和甲氧苄啶
　　生物药物是指从活细胞中提取或通过生物过程获得的药物。生物药物是相对复杂的分子，通常由蛋白质、碳水化合物、核酸、用于移植的细胞或组织组成，或者是这些物质的复杂复合物，主要包括激素、疫苗、血液制品、过敏原制剂、单克隆抗体、重组治疗蛋白、生长因子、细胞因子等。
　　（3）根据药理活性进行分类。无论是医生还是患者，*关心的还是药物的适应证，也就是其药理活性。根据药物的药理活性对其进行分类也是*常用和*直接的分类方法。根据药物的药理活性，药物可以被分为抗高血压药、抗高血脂药、抗糖尿病药、抗心脏病药、抗肿瘤药、抗炎药、抗过敏药、抗溃疡药、抗病毒药、抗菌药、抗抑郁药、抗精神病药、镇痛药、麻醉药、利尿药、镇静***和激素药等多种类型。
　　（4）根据药物的靶点进行分类。药物之所以会产生治疗作用，是因为其会与机体内相应的靶点发生相互作用，进而促发相应的生物效应。药物常见的靶点包括酶、受体、离子通道、核酸等。作用于同一靶点的药物，可能发挥同样的疗效。一般先根据药物的药理活性对药物进行大类的划分，然后再根据发挥作用的靶点，将药物分成不同的亚类。以抗高血压药为例，可根据靶点将其进一步分为α1肾上腺素受体（简称α1受体）拮抗剂、α2肾上腺素受体（简称α2受体）激动剂、β肾上腺素受体（简称β受体）拮抗剂、肾素抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker， ARB）和钙通道阻滞剂等多个类别。
　　第二节 化学药物与生物药物
　　传统上，人体疾病的治疗一直以小分子化学药物（也可简称为小分子药物）为主。由于具有较小的结构和典型的理化特性，小分子药物可以靶向细胞外、细胞表面、细胞质和细胞核中的酶及受体。因此，小分子药物可用于治疗多种疾病和病症，其作用机制多样化。由于生物新技术的兴起，以及大量投资的推进，近年来生物药物得到了十足的发展。如表1.1所示，在2020年全球销售额TOP20的药物排名中，小分子药物数量为8个（40%），总销售额为580.5亿美元（37.9%）；而生物药物数量为12个（60%），总销售额高达950.3亿美元（62.1%）。由此可见，无论是获批药物的占比，还是销售额的占比，生物药物都在逐年提高，这虽然挤占了小分子药物的市场，却为医生和患者提供了更多的有益选择。
　　表1.1 2020年全球销售额TOP20药物
　　表1.2比较了小分子药物与生物药物的性质差异。小分子药物通常由设定的化学工艺生产而得，具有特定的化学结构，其分子量通常小于1kDa。而生物药物是借助于微生物、植物或动物细胞，结合重组脱氧核糖核酸（DNA）技术获得的复杂大分子或分子混合物，其分子量通常大于10kDa。如图1.3所示，2020年销售额*高的药物阿达木单抗，其分子式为C6428H9912N1694O1987S46，分子量为144190.3；而在小分子药物中，2020年销售额*高的药物为来那度胺，其分子式为C13H13N3O3，分子量为259.3。由此可见，阿达木单抗的分子量为来那度胺的556倍，足见生物药物和小分子药物在分子大小上的差别。
　　表1.2 小分子药物与生物药物的比较
　　图1.3 阿达木单抗与来那度胺的结构
　　注：左图为阿达木单抗与其肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF，棒状化学结构）复合物的结构
　　小分子药物的药理活性、稳定性和渗透性很大程度上取决于其化学性质，而不是结构相互作用。基于这些特性，小分子药物可以通过多种途径给药，包括口服、注射等，其口服生物利用度是药物开发中相对于生物制剂*明显的优势。而生物药物通常是极性的、热敏感的、膜不可渗透的，并且容易被酶降解。因此，与许多小分子药物不同，生物药物没有口服活性，需要采用全身给药途径（如注射）给药。
　　与小分子药物相比，生物药物，特别是治疗性蛋白质，在一定程度上可以看作机体的内源性物质，通常与细胞表面或细胞内的靶点具有高度特异性。因此，这些分子通常是安全的，但可能会阻碍重要的生理功能并导致免疫原性、细胞因子释放综合征、脑病等罕见但危及生命的不良反应。
　　从仿制药层面而言，小分子仿制药（generic drug）必须与原研药具有相同的活性成分、规格、剂型和给药途径，还必须具有生物等效性（bioequivalence）。这意味着小分子仿制药不仅在化学结构上与原研药相同，二者在体内的作用方式也完全一致。小分子仿制药的生物等效性是通过相对简单的分析（如人体生物利用度测试）证明的，无须进行人体临床试验，并且具有生物等效性的小分子仿制药可与原研药互换使用。与之不同的是，生物仿制药（biosimilars）及其原研药属于治疗等效物（therapeutic equivalent）。当生物仿制药制造商建立了新的制造工艺，采用新的起始材料，则可能生产出与原研药不同且在治疗上不等效的药品。因此，鉴于生物药物的复杂性，必须对生物仿制药重新开展临床试验以证实其安全性和有效性。
　　虽然生物药物具有*特的优势并取得了快速的发展，但这并不意味着生物药物将取代小分子药物的地位，小分子药物依然是疾病治疗的主力军。需要强调的是，生物药物的价格往往过于昂贵。如图 1.4所示，2017年美国所有处方中生物药物的占比仅为2%，但其却占总净药物支出的37%。尽管如此，在当今的药物市场中，小分子药物仍占全球药物销售额的 90%。目前，欧美发达国家是生物药物的主要消费市场，其用药人数在逐年增加。而对于包括中国在内的发展中国家，小分子药物成本相对较低，且易于仿制，仍然是患者的*选治疗药物。总之，研发新型小分子药物具有重要的临床意义。
　　图1.4 2013～2017年美国生物药物与小分子药物的支出费用对比图
　　药物物质与药物产品的区别
　　药物物质（drug substance）是指用于制造药物产品的有效成分或活性药物成分（active pharmaceutical ingredient，API，也称为原料药），是可对人体产生药理作用的纯物质。药物产品（drug product）简称为药品，是指一种或多种原料药与赋形剂等物质的混合物，是将原料药生产制备成可用于人体的具体形式，包括片剂、胶囊剂或注射剂等众多剂型。
　　第三节 药物的名称
　　一个上市药物一般具有三种名称，分别是化学名（chemical name）、通用名（generic name）和商品名（brand name）。如图1.5所示，抗抑郁药氟西汀（fluoxetine）的化学名为 (±)N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺（(±)N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl) phenoxy] propylamine）；通用名为氟西汀；而商品名则包括百忧解（Prozac.）、Rapiflux.、Sarafem.、Selfemra.等数个。有关药物命名及其规则的详细内容介绍如下。
　　图1.5 抗抑郁药氟西汀的化学名、通用名与商品名
　　一、化学名
　　化学名，是指根据药物的确切化学结构，采用有机化学的命名原则对其命名。